Keto-Gut-Brain Axis. Dieta cetogénica y el eje intestino-cerebro. Implicaciones neurológicas.

El pasado mayo, tuve la oportunidad de ofrecer una ponencia en la Universidad de Deusto, dentro de las Jornadas de Evolución y Neurociencia. La conferencia trató sobre el eje intestino-cerebro en dieta cetogénica y sus implicaciones neurológicas.

 

El término microbioma, se le ha atribuido en muchísimas ocasiones al microbiólogo Joshua Lederberg, ganador del premio Nobel, en 2001. Pero, en los años 60 ya se hablaba de microbiota cuando se incorporaron modelos animales libres de gérmenes y libres de patógenos en las prácticas comunes de laboratorio (1).

En 1988 se definió de manera específica el microbioma: “Comunidad microbiana característica, que ocupa un hábitat razonablemente bien definido  y que tiene propiedades fisicoquímicas distintas” (2)

En 1986, Linda R. Hegstrand y su colega Roberta Jean Hine, publicaron un estudio pionero (3) en el que se observaron diferencias significativas en los niveles de histamina hipotalámica entre animales libres de gérmenes y animales criados convencionalmente. En pocas palabras, demostraron que los microbios influyen en la química del cerebro.

Existen argumentos convincentes de que las bacterias han estado presentes desde hace unos 3.5 billones de años.

Esta larga historia ha resultado en interacciones ecológicas entre microbios que son ampliamente diversos y flexibles, de generación rápida y grandes tamaños de población, además de su proclividad para la transferencia horizontal de genes. Debido a la aparición y a los rápidos avances tecnológicos para identificar y caracterizar microbios, particularmente enfoques genómicos, aprendimos ,en las últimas dos décadas, que todos los animales, desde Hydra hasta humanos, son estables asociados con bacterias.

La evolución eucariota, probablemente, nunca ha visto un período sin la presencia de microbios La apreciación crece por el hecho de que los animales viven en un mundo bacteriano (4), y ya no se puede ver al animal separado de los microbios que requiere para subsistir, reproducirse y evolucionar con el tiempo. Por consiguiente, aparece la simbiosis como un componente principal de la aptitud y la evolución eucariotas.

Los animales no pueden considerarse aisladamente sino sólo como una asociación de animales y simbiontes (5).

Estudios funcionales han demostrado que los microorganismos juegan un papel importante en el desarrollo del huésped animal, funciones fisiológicas y adaptación. Un ejemplo es que en humanos y en ratones, la microbiota intestinal afecta la absorción de grasa, lo que lleva a la pérdida o ganancia de peso según la composición bacteriana albergada por el huésped (6).

El intestino de los mamíferos representa un ecosistema complejo que consiste en un número extraordinario de bacterias comensal residentes que existen en homeostasis con el sistema inmune del huésped. Lo más impresionante de esta relación puede ser el concepto de que el huésped no solo tolera, sino que ha evolucionado para requerir la colonización por microorganismos beneficiosos, conocidos como comensales, para diversos aspectos del desarrollo y la función inmune. La microbiota proporciona señales críticas que promueven la maduración de células y tejidos inmunes que conducen a la protección contra infecciones por patógenos (7).

El intestino humano, particularmente el colon, alberga alrededor de mil especies bacterianas que juntas representan el número astronómico de aproximadamente 10 14 microorganismos (8).

El microbioma se define principalmente por dos filotipos bacterianos: Bacteroidetes y Firmicutes , y las cantidades de Proteobacteria , Actinomyces , Fusobacterium y Verrucomicrobia son relativamente pequeñas.

 

Las bacterias comensales del intestino con frecuencia entran en contacto con el sistema inmune innato del huésped y con pueden cruzan la barrera epitelial durante el muestreo del contenido luminal por las células dendríticas.

Las alteraciones en la microbiota pueden ser el resultado de la exposición a diversos factores ambientales, incluida la dieta, las toxinas, las drogas y los patógenos. De estos, los patógenos entéricos tienen mayor potencial de causar disbiosis microbiana, donde los patógenos virales transmitidos por los alimentos pueden desencadenar inflamación local y sistémica, alterando la composición de la microbiota y la función de barrera, como mecanismo para desarrollar autoinmunidad, como se muestra en la diabetes tipo 1 y en la destrucción mediada por células T de las células β pancreáticas productoras de insulina (9,10).

Cuando la microbiota está alterada, hablamos de disbiosis. Hay múltiples formas en que se puede influir en la estructura de la comunidad microbiana. Esto incluye la genética del huésped, la dieta, la infección o las intervenciones médicas (como antibióticos). Los antibióticos alteran la estructura de la microbiota y, posteriormente, la relación co-evolutiva entre nuestro sistema inmune y los simbiontes que hospedamos. Es importante destacar que muchos antibióticos tienen efectos duraderos en la microbiota, lo que lleva a la pérdida permanente de algunos organismos, mientras que otros crecen y persisten.

Recientes investigaciones han comenzado a identificar la causalidad entre la disbiosis y la progresión de la enfermedad (11).

Como vemos, es una lista muy amplia. Sin embargo, en este artículo voy a centrarme en las condiciones neurológicas.

Eje intestino-cerebro

El ganador de 1908 del Premio Nobel de Fisiología y Medicina, Metchnikoff, sostenía que el contenido del colon, sobre todo sus residentes microbianos, podrían contribuir a la fatiga, la melancolía y las neurosis. Los términos autointoxicación, estasis intestinaltoxemia intestinal a menudo se usaban indistintamente para describir un proceso mediante el cual las toxinas derivadas del intestino podrían influir en la salud sistémica. Si bien algunas autoridades abogaron por medidas drásticas como el tratamiento, por ejemplo, la extirpación quirúrgica de partes del colon, otras preferían primero, no causar daño, como Metchnikoff, que sugirió la manipulación de la microbiota intestinal mediante el consumo oral de especies específicas de bacterias productoras de ácido láctico (12).

Autointoxicación revisitada
” El control de la dieta del hombre se logra fácilmente, pero el dominio sobre su flora bacteriana intestinal no lo es … los innumerables ejemplos de autointoxicación que uno ve en sus caminatas diarias en la vida es prueba de ello. Son los casos que presentan … malestar, falta total de ambición, cada esfuerzo en la vida es una carga, depresión mental, a menudo lindante con la melancolía, ataques frecuentes de dolores abdominales, indefinidos, con flatulencia, ataques repentinos de diarrea aguda alternando con períodos de estreñimiento … Se debe luchar una batalla real y cuando esta primera gran lucha termine en victoria para el Bacillus bulgaricus debe mantenerse para siempre en guardia en el campo de batalla … ”

Bond Stow, MD, en autointoxicación y Lactobacillus bulgaricus – Medical Record Journal of Medicine and Surgery, 1914

En la década de 1860, el médico alemán Hermann Senator planteó la idea de que la enfermedad sistémica, incluidos los trastornos de salud mental, podría estar enraizada en procesos intestinales “autoinfecciosos”.

La creciente evidencia relaciona el microbioma intestinal con el desarrollo y la maduración del sistema nervioso central, los cuales están regulados por la microbiota, potencialmente, a través de la respuesta al estrés, neurotransmisores, neuroinmunes y vías endocrinas.

La modulación ascendente del SNC por el microbioma se produce principalmente a través de mecanismos neuroinmunes y neuroendocrinos, que a menudo afectan al nervio vago. Esta comunicación está mediada por varias moléculas derivadas de microbios, que incluyen: ácidos grasos de cadena corta (AGCC), ácidos biliares secundarios (ACB) y metabolitos de triptófano. Estas moléculas propagan señales, principalmente, a través de la interacción con células enteroendocrinas (EEC), células enterocromafines (CEC) y el sistema inmune de la mucosa, pero algunas cruzan la barrera intestinal, entran en la circulación sistémica y pueden cruzar la barrera hematoencefálica.

El estrés crónico puede tener efectos a largo plazo en la composición de la microbiota intestinal (13).

¿Cómo es posible?

El eje suprarrenal regula la secreción de cortisol, y el cortisol puede afectar las células inmunes (incluyendo
secreción de citoquinas) tanto localmente en el intestino como sistémicamente. El cortisol también puede alterar la
permeabilidad intestinal y la función de barrera, además de cambiar la composición de la microbiota intestinal. Tanto el nervio vago como la modulación de los niveles sistémicos de triptófano están fuertemente implicados en transmitir la influencia de la microbiota intestinal al cerebro.

 

La forma en que las secreciones del tubo digestivo y de otros órganos … se ven afectados por emociones fuertes, es otro excelente ejemplo de la acción directa del sensorium en estos órganos, independientemente de la voluntad o de cualquier hábito útil asociado.

Charles Darwin. The Expression of the Emotions in Man and Animals (1872)

 

Vemos como la composición y el comportamiento de la microbiota están influenciados por varios factores.

Se ha demostrado que los patrones dietéticos compuestos por alimentos no refinados y una alta ingesta de “carbohidratos accesibles por microbiota” (MAC), son capaces de apoyar el crecimiento de microbios especializados que producen ácidos grasos de cadena corta (SCFA): la fuente de energía prominente para colonocitos humanos y las moléculas clave de señalización entre la microbiota intestinal y el huésped. 15

El patrón típico de la dieta occidental, alto contenido de grasas insanas, azúcar y fibras, reduce la producción de ácidos de cadena corta (SCFA), que desplazan el metabolismo de la microbiota gastrointestinal a la producción de metabolitos perjudiciales, favoreciendo la expansión de bacterias asociadas con la inflamación crónica.

Los SCFA contribuyen a la regulación de la función inmune sistémica, a la respuesta inmune directa apropiada al patógeno e influyen en la resolución de la inflamación. 16

Las bacterias específicas tienen su propia capacidad de producir muchas hormonas neuroendocrinas y compuestos neuroactivos involucrados en aspectos clave de la neurotransmisión, por lo tanto, la endocrinología microbiana interconecta la ciencia de la microbiología con la neurobiología. De hecho, el ácido γ aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos, (17) ha sido demostrado que es producido por cepas de Lactobacilli y Bifidobacteria , más específicamente por Lactobacillus brevis , Bifidobacterium dentium , Bifidobacterium adolescentis y Bifidobacterium infantis. 18

Un mediador importante del eje intestino-cerebro es la serotonina (5-hidroxitriptamina 5-HT) que es producida por las células de enterocromafina del tracto gastrointestinal. Es un metabolito del aminoácido triptófano y desempeña un papel fundamental en la regulación de varias funciones, como el estado de ánimo.

El 95% de la serotonina se almacena en las células de enterocromafina y las neuronas entéricas, mientras que solo el 5% se encuentra en el sistema nervioso central.

Sin embargo, la serotonina periférica intestinal no puede sobrepasar la barrera hematoencefálica; esta serotonina actúa sobre la luz, la mucosa, las plaquetas circulantes y está muy implicada en el peristaltismo intestinal y la antiinflamación intestinal.

¿Cómo actúa la dieta cetogénica en el eje?

 

La cetosis nutricional como herramienta en dietoterapia surgió como imitadora al ayuno. Hipócrates detalló un caso en el que el tratamiento de un paciente epiléptico implicaba un régimen de ayuno completo. El Dr. Arnold de Villanova, en el siglo XIII, declaró que “la dieta supone la cura de la epilepsia “. Charles Radcliffe (1866) recomendó una dieta rica en aceite y grasa.

 

Las cetonas pueden proporcionar hasta el 70% de las necesidades energéticas del cerebro, más eficientemente que la glucosa. Se trata de subproductos del metabolismo de las grasas y se producen en las mitocondrias hepáticas. El precursor de la síntesis de cetonas es la acetil coenzima A (acetil CoA), que se forma por la β-oxidación de ácidos grasos libres en el hígado. Pasan a la circulación y son absorbido por tejidos extrahepáticos.

 

La cetosis mantiene al glutamato en niveles óptimos. El glutamato es un neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central (SNC). Está relacionado con funciones como información sensorial, motora, cognitiva, emocional, neuroplasticidad y aprendizaje.Crónicamente elevado es inflamatorio, hiperestimulando las células cerebrales y disminuye GABA. El cuerpo cetónico acetoacetato protege contra la toxicidad del glutamato y disminuye marcadores de muerte celular inducida por el glutamato.

 

 

El BDFN: factor neurotrófico derivado del cerebro, es una proteína que regula el crecimiento de las conexiones neuronales en el cerebro. Niveles bajos se asocia con el Alzheimer, la depresión, la esquizofrenia y la enfermedad de Huntington. La dieta cetogénica regula al alza el BDNF disminuyendo la neurodegeneración al apoyar el crecimiento y desarrollo continuo de las conexiones neuronales: la neuroplasticidad. 19

 

 

Al restringir los carbohidratos o ayuno, es posible deshacerse de ciertas especies bacterianas en el intestino mientras se enriquecen otras. Dos especies de bacterias, Akkermansia y Parabacteriodes aumentaron significativamente con la dieta cetogénica. La Akkermansia son microbios beneficiosos que afectan positivamente el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos y la inmunidad intestinal. Las Parabacteroides puede tener efectos antiinflamatorios.

Estas bacterias conducen a una producción disminuida de transpeptidasa de γ-glutamil por el microbioma intestinal, la enzima cataliza la transferencia de grupos funcionales de γ-glutamilo desde moléculas como el glutatión a un aceptor que puede ser un aminoácido formando glutamato. 20

Se supone que los aminoácidos cetogénicos γ-glutatamilados tienen propiedades de transporte a través de la barrera hematoencefálica, diferentes de las formas no γ-glutamiladas: esta propiedad está implicada en la biosíntesis de glutamato y GABA. 21

 

En un estudio se vio que los pacientes con epilepsia presentaron un desequilibrio de la microbiota intestinal antes de comenzar la dieta cetogénica. Con una mayor cantidad de proteobacterias patógenas (Escherichia, Salmonella y Vibrio) que disminuyeron con la dieta. 22

 

Resistencia a la insulina ¿llave a un cerebro enfermo?

Es una condición completamente reversible en la que las células del cuerpo se vuelven insensibles a la señal de la insulina, diseñada para extraer la glucosa (azúcar) de la sangre y llevarla a las células (energía).Tenemos receptores de insulina en regiones involucrados con el aprendizaje y la memoria, como el hipocampo y la corteza cerebral.

La insulina puede afectar a tejidos periféricos y regiones del SNC directamente o cruza la barrera hematoencefálica a través de receptores de insulina. En el siguiente estudio se ve la relación entre la diabetes tipo II y el aumento de Alzheimer.

 

Como expliqué en un anterior artículo, la insulina ejerce un doble efecto en el cerebro: por un lado, estimula la liberación neuronal de Aβ, y por el otro lado participa en la acumulación extraneuronal de Aβ a través de la competencia con enzimas degradantes de la insulina. Como consecuencia tenemos un aumento de Aβ en el cerebro. La deficiencia de insulina y la resistencia a la insulina conducen a estrés oxidativo, mal plegamiento de proteínas y neuroinflamación.

La insulina también puede modular la actividad de los neurotransmisores acetilcolina y norepinefrina, que se sabe que juegan un papel en la cognición.

Aunque la evidencia de ensayos clínicos es tímida, el interés en la dieta cetogénica tanto como tratamiento así como su uso estacional, reportan cada vez más resultados positivos. Queda de más aclarar que todo tratamiento es individual, nuestro microbioma así lo es, y este artículo no pretende la universalidad de una dieta sino la amplitud de miras a quienes por sesgo, temor o intereses poco nobles, califican a la cetosis como peligro para la vida. Eso es falso y pernicioso. Nuestra evolución así lo demuestra. Nuestra estacionalidad, también.

Todo teraupeuta debe tener como valor máximo aquello que beneficie al paciente. El ego no tiene cabida ni tendrá para quien busca el bien del otro.

 

 

 

Referencias

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  2. Whipps JM, Lewis K, Cooke RC. Mycoparasitism and plant disease control 161–187. In: Burge, NM (editor), Fungi in Biological Control Systems. Manchester University Press; 1988. P. 176.
  3. L.R. Hegstrand, R.J. Hine. Variations of brain histamine levels in germ-free and nephrectomized rats
    Neurochem Res, 11 (2) (1986), pp. 185-191
  4. McFall-Ngai M, Hadfield MG, Bosch TCG, Carey HV, Domazet-Lošo T, Douglas AE, Dubilier N,
    Eberl G, Fukami T, Gilbert SF et al (2013) Animals in a bacterial world, a new imperative for the
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