Mecanismo de autofagia celular, ilustración para el Premio Nobel de Medicina 2016. Fusión del lisosoma con el autofagosoma que contiene microbios y moléculas

RITMO CIRCADIANO Y ATEROGÉNESIS

Recientemente ha salido publicado un estudio (1) que relaciona alteraciones en el ritmo circadiano con la aterogénesis. El fin de este post es daros la información traducida, resumida y explicada (al menos, lo intentaré).

Primeramente, debemos entender qué es la aterogénesis. En la siguiente imagen se vemos de manera muy visual de qué se trata.

En la aterogénesis (aquí más detallado) se van depositando sustancias lipídicas en la capa íntima de las arterias.

El sistema vascular no es independiente de nuestros relojes internos. Las células musculares lisas, los fibroblastos y las células madre son cruciales para dirigir el ritmo circadiano como terapia potencial en la enfermedad vascular.

Si los mecanismos de los ritmos circadianos fueran colocados jerárquicamente, en la cúspide de la pirámide estaría el sistema nervioso central (SNC), compuesto por 20,000 neuronas en la región hipotalámica anterior del cerebro (2).

A través de la retina, los fotorreceptores reciben la luz que luego transmiten al SNC, regulando la liberación de melatonina de la glándula pineal (3), que sincroniza los relojes periféricos con el oscilador central mediante mecanismos endocrinos y autónomos (4).

Aparte de la luz, los sincronizadores externos son: el comportamiento social, la dieta y el ejercicio (5,6,7) teniendo efecto en los relojes periféricos y NO en el SNC. Aunque los relojes periféricos (se han identificado en casi todas las células) son autónomos, funcionan de manera sincronizada con el SNC.

Los responsables de la maquinaria circadiana son los genes reloj, controlados por CLOCK: Bmal ½, Clock, Cry ½ y Per 1/2/3 (8)


El ciclo principal sería (aquí lo explico más detalladamente):

 

Hemos visto que existen relojes centrales, ubicados en el núcleo supraquiasmático, y relojes periféricos (en casi todas las células).

Davidson et al (9) demostraron la existencia de ritmicidad circadiana en tejido cardiovascular. Veamos cómo es posible.

 

Células endoteliales

Las células endoteliales están localizadas en la pared del vaso luminal. Regulan el intercambio entre el torrente sanguíneo y los tejidos circundantes (10)

 

La trombomodulina (una glicoproteína de membrana integral que regula la coagulación vascular) se encontró regulada por el reloj circadiano en las células endoteliales (11)

En la siguiente imagen podemos observar cómo los ritmos circadianos influyen en el suministro de leucocitos y lípidos en la circulación, en el comportamiento de las células endoteliales, las células del músculo liso y los macrófagos de la pared del vaso. Juntos, estos factores sistémicos y eventos celulares locales median la aterosclerosis. HSC indica célula madre hematopoyética.

 

La alteración en el ritmo circadiano ocasiona diseminación de células endoteliales, incluyendo en la coagulación, para acabar liberando quimiocinas inflamatorias.

 

Células musculares lisas vasculares (VSMC)

Las VSMC se encuentran en la capa media de los vasos sanguíneos. Se ocupan de la constricción y dilatación del vaso, cuyo tono está regulado por el SNC, los mediadores circulantes y las células endoteliales.

Un estudio de Nonaka et al (12); demostró que existen osciladores moleculares en la aorta in vivo. Además se vio que la expresión circadiana de los genes reloj puede ser inducida por la angiotensina II, una molécula que regula la función cardiovascular. También se encontraron patrones circadianos en el inhibidor tisular de las metaloproteinasas 1 y 3 (enzimas que coordinan la proteína con el ion metalo por medio de tres aminoácidos entre: histidina, glutamato, aspartato, lisina y arginina. Participan en la angiogénesis, curación de heridas y metástasis tumorales).

 

Hay diferencias de expresión de los genes de reloj entre VSMC de carótida normal y VSMC de la placa. En las primeras los ritmos se alteraron y se atenuaron significativamente.

FIBROBLASTOS

Se encuentran en la capa externa del tejido conjuntivo del vaso. Juegan un papel crucial en la angiogénesis, junto con las células endoteliales. En fibroblastos jóvenes, la ritmicidad viene dada en BMAL1, CLOCK Y PER2, en fibroblastos senescentes (que han perdido la capacidad de dividirse) la respuesta rítmica es más atenuada; cosa que se modifica al reconstituirse con telomerasa, dando oscilaciones circadianas mayores.

Es interesante el planteamiento de este estudio (13), donde se utiliza la telomerasa en fibroblastos senescentes, activando vías de señalización que regularían el ritmo circadiano periférico en el período senescente.

 

CÉLULAS MADRE

Son un tipo de células con la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en tipos de células. Su función es la de ser proveedoras de nuevas células.

En el sistema cardiovascular desempeñan tanto un papel homeostático como en la programación de la enfermedad (14). La división celular se ve afectada por el ritmo circadiano. Por ejemplo, la manipulación de la expresión de Per3 influye en el destino de los adipocitos. También, la interrupción del gen reloj de BMAL1 aumenta la adipogénesis en preadipocitos. Per2 puede alterar la función de las células endoteliales.

 

En esta imagen podemos ver la vida diaria de una célula madre. Durante la proliferación, una célula madre sigue las etapas ordenadas del ciclo celular como cualquier célula:

  • Fase S: repicación del ADN
  • Fase M: mitosis

Ambas fases siguen una secuencia circadiana compleja mediante la expresión de proteínas y diferentes programas de señalización.

PAPEL DEL RITMO CIRCADIANO EN LA FUNCIÓN VASCULAR

Hace décadas que se sabe que la presión arterial sube antes de despertar, alcanzando su nivel más al a media mañana y luego disminuye a lo largo del día hasta un nadir alrededor de las 3am (15)

Estos efectos dependientes del crono no son sólo consecuencias de los cambios sueño/vigilia, también están relacionados con la fluctuación intrínseca de los vasos sanguíneos, en particular la ausencia de la inmersión nocturna; siendo un factor de riesgo cardiovascular.

En la década de los 90, se utilizó la cirugía, para demostrar el papel potencial del reloj maestro en la fisiopatología vascular. La ablación de los núcleos supraquiasmáticos interrumpió las variaciones circadianas de la presión arterial, junto con los ritmos conductuales y endocrinos (16)

 

 

Los eventos cardiovasculares no surgen al azar, como se creía antiguamente. Casi todos los eventos agudos, como la angina inestable, infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca o accidente cerebrovascular, mostraban un ritmo circadiano, con un pico de frecuencia temprano por la mañana (17)

Estos eventos coinciden con el aumento súbito de presión arterial por la mañana y disminución de la capacidad de vasodilatación, aumento de la agregación plaquetaria y repolarización alterada.

En pacientes con disfunción endotelial, la exageración matutina del tono basal de las arterias coronarias puede contribuir en la frecuencia máxima del inicio del infarto agudo de miocardio.

Recientemente, se ha demostrado en grandes cohortes que el tamaño del infarto varía de acuerdo con el momento del inicio de los síntomas y, que, esta relación sigue un ritmo circadiano. La vulnerabilidad del miocardio a la isquemia está sujeta a un ciclo de 24hs (18, 19)

Ya que los ritmos circadianos están involucrados en casi todos los eventos cardiovasculares, deben tenerse en cuenta para su tratamiento y prevención.

En la hipertensión también encontramos variaciones circadianas.

Riesgos relativos (con intervalos de confianza del 95%) de eventos CVD (ajustados por edad, sexo y diabetes) como una función de la hora del tratamiento de hipertensión.

 

Además de reducir la presión arterial, debemos plantearnos el patrón circadiano que presenta el paciente, dado que los non-dipper (no descenso de presión arterial durante la noche con respecto al día) y riser se asocian a un peor pronóstico cardiovascular.

La variedad de comportamientos circadianos de la PA asociada a que los fármacos antihipertensivos no siempre aseguran un eficiente control durante las 24 h a los diferentes patrones de presión arterial:

  • DIPPER: descenso nocturno de la PA que oscila entre un 10-20% en relación a los valores diurnos. Es el comportamiento más fisiológico de la PA.
  • NON-DIPPER: no se produce ese descenso nocturno o es < 10%.
  • RISER: no solo no se produce el descenso nocturno, si no que la PA nocturna supera a la PA diurna.
  • DIPPER EXTREMO (HIPER-DIPPER): descenso exagerado de la PA durante la noche (> 20%).

 

El abordaje crono-terapeútico en el tratamiento de la presión arterial es fundamental. Utilizar el MAPA (registro ambulatorio de la presión arterial) ayuda a predecir morbilidad y mortalidad, ajustando la farmacología.

La aspirina puede disminuir el pico matinal de reactivad plaquetaria y si se administra por la noche, reducir la presión arterial. Los antihipertensivos administrados al acostarse tienen un impacto significativo en el ritmo circadiano de la presión arterial, mejorando resultados.

 

LA ACCIÓN DE LA MELATONINA

La vida moderna, muchas veces acompañada de interrupción de los ritmos de sueño debido a turnos de trabajo, jetlag, actividades nocturnas prolongadas con luz artificial; contribuye como factor de riesgo para diabetes, hipertensión, ECV, síndrome metabólico, aumento de marcadores de inflamación.

Por el contrario, la exposición a la luz brillante por la mañana temprano tiene un efecto potente sobre los ritmos circadianos. Podría usarse en la enfermedad cardiovascular (ECV), ya que parece influir positivamente en la expresión de microARN circadiano.

En caso de apnea, la presión positiva continua nocturna en las vías respiratorias represente una terapia muy efectiva, ya que resincroniza los relojes. También se puede utilizar melatonina. En The European Heart Journal se publicó un estudio (20) donde se vieron efectos protectores de la melatonina en el corazón después del infarto de miocardio: inhibición de la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial, que potencialmente media el daño letal. La melatonina es antioxidante y reduce los marcadores inflamatorios.

En pacientes con hipertensión y síndrome coronario agudo se encontró disminución de producción de melatonina. En una prueba de doble ciego (21) la ingesta repetida( 3 semanas) de 2,5mg de melatonina de liberación controlada a la hora de acostarse, redujo la presión arterial sistólica y diastólica durante el sueño en 6 y 4 mm Hg, respectivamente.

 

NUTRICIÓN Y CRONOTERAPIA

Cuando los alimentos están restringidos en calorías, el SNC y la periferia presentan reajustes de ritmos.

Algunos componentes de los alimentos, como la glucosa, el etanol, el colesterol, la tiamina y el ácido retinoico (entre otros) también pueden servir como señales de reinicio para el SNC o relojes periféricos

  • La glucosa regula a la baja Per1 y 2, desregulando los relojes periféricos.
  • Todos los aminoácidos, exceptos la asparagina y la glutamina, afectan a Per2 y SNC.
  • Dietas ricas en sodio (muy alto en productos ultraprocesados) aumentan la amplitud de las variaciones circadianas en la presión arterial y disminuye significativamente las amplitudes de Per2, Bmal1 y Dbp en el corazón y el riñón.
  • Altos niveles en el hígado de NADH intracelular generado por el metabolismo del alcohol (conversión de etanol primero en acetaldehído y luego en acetato) puede afectar la unión al ADN de CLOCK: BMAL1.
  • El colesterol mejora la expresión circadiana del gen Pai-1, implicado en la fibrinólisis y la aterosclerosis.
  • El ácido retinoico (metabolito de la vitamina A) está relacionado con la expresión de Per1 en los fibroblastos y Per2 en las células musculares lisas. Si el ácido retinoico se administra a las células que expresan el recepto de ácido retinoico, éste receptor compite con BMAL1 por unirse a CLOCK o NPAS2 en células vasculares.

La combinación de estos eventos reguladores, mediante un grupo de enzimas, da como resultado la segregación del metabolismo circadiano: síntesis cíclica de lípidos y carbohidratos.

Vemos que la nutrición es un parte importante en la respuesta circadiana, el qué y el cuándo producen efectos distintos en nuestro reloj.

 

Quiero acabar rescatando un fragmento de Hipócrates en el Corpus Hipocraticum:

“Conociendo los cambios de las estaciones, las salidas y puestas de los astros, según las leyes de su propia actuación, podrá prever la constitución futura del año. Quien investigue en este sentido y conozca de antemano los momentos oportunos podrá tener el conocimiento más exacto de cada caso en particular y en la mayoría de ellos llegará a obtener la salud, y conseguirá éxitos nada desdeñables en el ejercicio de su arte. Si alguien creyera que estas nociones pertenecen a la astrología en cuanto desistiera de esta opinión aprendería que la astrología contribuye a la medicina no en pequeña sino en grandísima medida pues con las estaciones también cambian las enfermedades y el predominio de los órganos internos del hombre.”

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