Alzheimer: ¿enfermedad metabólica?

El Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que lleva a la incapacidad grave y a la muerte. En 2006, Jellinger lo calificó como la pandemia del siglo XXI (1). El Alzheimer familiar está relacionado con mutaciones en la proteína precursora de amiloide y en los genes de preselinina. En el caso de la forma esporádica de EA, la etiología es compleja ya que la relación genes y factores ambientales es determinante.

La diabetes mellitus tipo 2 y la demencia son dos situaciones muy prevalentes entre las personas mayores.
El término diabetes tipo 3, se propuso por primera vez en 2005 (2) para intentar dar una visión integradora de los posibles mecanismos patogénicos comunes entre la DM y la enfermedad de Alzheimer (EA). En muestras de tejido cerebral post mortem se vio que había una señalización alterada de la insulina en pacientes con Alzheimer.

Veamos cómo es posible.

A nivel periférico, la insulina tiene como principal función regular el metabolismo de la glucosa.  Pero esto no acaba aquí, también ejerce funciones a nivel del sistema nervioso central (SNC). Encontramos receptores de insulina en regiones involucradas con el aprendizaje y la memoria, como el hipocampo y la corteza cerebral (3).

La insulina puede afectar a tejidos periféricos y regiones del SNC directamente o cruza la barrera hematoencefálica a través de receptores de insulina (4). Los IGF-1 e IGF-2 median sus efectos biológicos a través de dos receptores de tirosina quinasa altamente relacionados: el receptor de insulina (IR) y el receptor de IGF-1 (IGF-1R). Tanto los IR como los IGF-1R se expresan en todo el cerebro.

 

Los pacientes con Alzheimer exhiben una expresión y activación reducidas de proteínas IR, IGF-1R e IRS-1 en el cerebro, en particular en el hipocampo y el hipotálamo, así como una mayor fosforilación de serina en IRS-1, que generalmente se considera inhibidora.

Se ha visto asociación entre DMT2 en varios estudios. Destaco un estudio, (5) donde la diabetes mellitus duplicó el riesgo de EA durante 2 años de seguimiento en una muestra de más de 6000 personas mayores. En otro estudio (6), utilizando datos de aproximadamente 2500 hombres, encontró un resultado similar: la diabetes mellitus, aproximadamente, duplicó el riesgo de AD. En contraste, otros 2 estudios longitudinales (7,8) no demostraron una asociación significativa entre la diabetes mellitus y la EA incidente, pero en ambos, los resultados fueron en la dirección de mayor riesgo.

Un factor que puede contribuir a la variabilidad de un estudio a otro es que la diabetes mellitus puede estar relacionada con la disminución en algunos sistemas cognitivos pero no en otros.

Se ha demostrado que la acción de la insulina desempeña un papel en varias partes importantes de la patogénesis progresiva de la enfermedad de Alzheimer (EA). Las fibrillas de amiloide-β (Aβ) agregadas y la hiperfosforilación de la proteína tau, que causa las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares helicoidales, son características de la EA, y pueden mejorarse mediante la señalización de la insulina (9).

La deficiencia de insulina y la resistencia a la insulina conducen a la sobreactivación de las quinasas y la inhibición de las fosfatasas, que dan como resultado una hiperfosforilación de la tau. Dando lugar al aumento del estrés oxidativo asociado a la generación de ROS y la ubiquitinación, seguido del mal plegamiento de Tau, formando fibrillas insolubles que son neurotóxicas y median procesos neuropatológicos.

 

 

 

La insulina también puede modular la actividad de los neurotransmisores acetilcolina y norepinefrina, que se sabe que juegan un papel en la cognición. En lugar de regular el metabolismo de la glucosa, la evidencia actual respalda el concepto de que la insulina facilita las funciones críticas del cerebro que van desde el metabolismo y la alimentación, hasta cognición y motivación. Es decir, hay un contexto anatómico para el rol de la insulina en el cerebro, como lo hacen péptidos como el GLP-1, leptina y grelina (entre otros.)

En el nivel sináptico, la insulina puede mediar actividades pro-cognitivas a través de la modulación de la expresión y la actividad de los sistemas clásicos de neurotransmisión, en particular del sistema glutamatérgico.

La desregulación progresiva de la insulina es una de las principales características de la obesidad y la DMT2, lo que lleva a los investigadores a examinar los efectos de la insulina sobre la función de los circuitos del hipocampo y el mesocorticolimifico que subyacen a los procesos cognitivos y procesos motivacionales.

Dentro de un contexto sano, la insulina promueve la neuroplasticidad, función que luego se desregula junto con el desarrollo de la obesidad, DMT2 y complicaciones como la neuroinflamación.

En la siguiente imagen vemos cómo las complicaciones de la resistencia periférica a la insulina se extiende al sistema nervioso central y provoca déficits de neuroplasticidad en el hipocampo, incluyendo alteraciones en la circunvolución dentada (DG) y las regiones CA1 y CA3 del cuerno de Amón. Las consecuencias de la resistencia a la insulina en el hipocampo incluyen cambios morfológicos (disminución de la densidad de la columna vertebral y la neurogénesis y la interrupción de los circuitos neuronales), así como déficits en la transmisión sináptica (10)

 

Uno de los primeros ejemplos de potenciación de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por la insulina, examinó la capacidad de la insulina para facilitar la mediación del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato). Este subtipo de receptor de glutamato ionotrópico está implicado en la memoria. De hecho, hallazgos recientes postulan que el Aβ induce un aumento de calcio mitocondrial (siendo más susceptibles las mitocondrias sinápticas), activando receptores de NMDA (NMDAR), teniendo como consecuencia daño neuronal.

En la imagen vemos el potencial intracelular y extracelular de Aβ. En condiciones de liberación excesiva de glutamato, debido a la presencia de Aβ, conduce a la activación extrasináptica de NMDAR, y a su vez en la entrada de Ca2+.

Otro vínculo de unión entre DMT2 y EA es la inflamación. La sobreproducción de citoquinas proinflamatorias, incluido el TNF-α, es una característica clave de la fisiopatología de los trastornos metabólicos, causando resistencia a la insulina. En la diabetes tipo 2, los niveles elevados de TNF-α desencadenan la fosforilación de la serina de IRS-1 por las quinasas de estrés, que interfiere con su capacidad para participar en la señalización IR y bloquea las acciones intracelulares de la insulina.

En el cerebro, el TNF-α es secretado principalmente por células microgliales en respuesta a un trauma, infección o acumulación anormal de agregados proteicos. Los niveles de TNF-α están elevados en el líquido cefalorraquídeo y en los microvasos cerebrales de pacientes con EA.

La señalización alterada de la insulina neuronal está relacionada con la acumulación de oligómeros solubles de Aβ.

 

La evidencia actual indica que la señalización proinflamatoria de TNF-α y la activación de las quinasas sensibles al estrés juegan un papel clave en la inducción de la inhibición de IRS-1 y la disfunción neuronal en EA.

 

 

 

 

 

 

 

La insulina ejerce un doble efecto en el cerebro: por un lado, estimula la liberación neuronal de Aβ, y por el otro lado participa en la acumulación extraneuronal de Aβ a través de la competencia con enzimas degradantes de la insulina. Como consecuencia tenemos un aumento de Aβ en el cerebro. Las concentraciones de insulina reducen la capacidad de IDE para eliminar Aβ, que conduce a la acumulación y activación de Aβ de un circuito vicioso que se perpetúa a sí mismo.

Por tanto, no podemos catalogar al Alzheimer como una enfermedad metabólica pero, como hemos visto, el metabolismo es una pieza importante en el desarrollo de la patogénesis de EA.

Referencias.

  1. Jellinger, K. J Neural Transm (2006) 113: 1603. https://doi.org/10.1007/s00702-006-0578-
  2. Larsson SC, Markus HS. J Alzheimers Dis. 2018 Jun 9. doi: 10.3233/JAD-180288. PMID:29914039
  3. Biessels, Geert Jan, Reagan, Lawrence P. Hippocampal insulin resistance and cognitive dysfunction. Nature Reviews Neuroscience. http://dx.doi.org/10.1038/nrn4019
  4. Ahmad, W. Mol Neurobiol (2013) 47: 399. https://doi.org/10.1007/s12035-012-8352-z
  5. Ott  AStolk  RPvan Harskamp  FPols  HAHofman  ABreteler  MM Diabetes mellitus and the risk of dementia: the Rotterdam Study.  Neurology.1999;53:1937-1942.
  6. Peila  RRodriguez  BLLauner  LJ Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies.  Diabetes.2002;51:1256-1262.
  7. Luchsinger  JATang  MXStern  YShea  SMayeux  R Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort.  Am J Epidemiol.2001;154:635-641.
  8. MacKnight  CRockwood  KAwalt  EMcDowell  I Diabetes mellitus and the risk of dementia, Alzheimer’s disease and vascular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging.  Dement Geriatr Cogn Disord.2002;14:77-83.
  9. De la Monte SM. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer’s Disease. Current Alzheimer Research. 2012;9(1):35-66. doi:10.2174/156720512799015037.
  10. Jim R Fadel, Lawrence P Reagan. Stop signs on hippocampal insulin signaling: the role of insulin resistence in structural, functional and behavioral deficits. https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2015.12.004

 

 

 

 

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